Διατέλεσε υπουργός σε βενιζελικές και βενιζελογενείς κυβερνήσεις και δύο φορές πρωθυπουργός.
Στις 12 Φεβρουαρίου του 1922 μαζί με 6 ομοϊδεάτες του υπογράφει και δημοσιεύει το «Δημοκρατικό Μανιφέστο», ένα κείμενο στο οποίο καταγγέλλεται η καταστροφική πολιτική των τότε φιλοβασιλικών κυβερνήσεων στο Μικρασιατικό Ζήτημα. «Η Ελλάς είναι δημιούργημα του πνεύματος, των μόχθων και των αγώνων των τέκνων της. Δεν είναι βασιλικόν τιμάριον και δεν μπορεί ποτέ να γίνει ανεκτόν να θυσιασθεί και το ελάχιστον τμήμα της, χάριν προσωπικών βασιλικών συμφερόντων» τονίζεται στο Μανιφέστο.
Η αντιβενιζελική και φιλοβασιλική κυβέρνηση Γούναρη συλλαμβάνει τον Παπαναστασίου και τον προφυλακίζει με την κατηγορία της «Εξυβρίσεως του Βασιλέως». Τα πνεύματα είναι οξυμένα. Λίγες μέρες αργότερα δολοφονείται ο εκδότης Ανδρέας Καβαφάκης, ο οποίος είχε δημοσιεύσει το Μανιφέστο στην εφημερίδα του «Ελεύθερος Τύπος».
ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
Κορονοϊός-Τουρκία: Η απίστευτη ιστορία του άντρα που νοσεί εδώ και 14 μήνες και έχει 78 θετικά τεστ
Η δίκη ορίζεται για τις 20 Ιουνίου στο Κακουργιοδικείο Λαμίας. Τρεις μέρες αργότερα (23 Ιουνίου), ο Παπαναστασίου και οι 6 υπογράψαντες το «Δημοκρατικό Μανιφέστο» καταδικάζονται σε τριετή φυλάκιση. Το αντιμοναρχικό κίνημα φουντώνει, παρά την άγρια καταδίωξη που υφίσταται.
Η Μικρασιατική Καταστροφή επιταχύνει τις πολιτικές εξελίξεις. Ο Βασιλεύς Γεώργιος Β' απομακρύνεται μετά τις εκλογές του 1923 και ο Αλέξανδρος Παπαναστασίου αναλαμβάνει πρωθυπουργός στις αρχές του 1924. Στις 25 Μαρτίου θα κηρύξει την Α' Αβασίλευτη Δημοκρατία, που θα διαρκέσει μόλις 11 χρόνια.
