Έλαβε χώρα στις 7 Οκτωβρίου 1571 στην ευρύτερη περιοχή της Ναυπάκτου (τότε Λέπαντο), με αντιπάλους τα χριστιανικά κράτη της Δύσης και την Οθωμανική Αυτοκρατορία. Έληξε την ίδια μέρα, με θριαμβευτική επικράτηση των Δυτικών.
Η κυριαρχία των Οθωμανών στη Μεσόγειο μετά και την κατάκτηση της Κύπρου (1571) τροφοδότησε τις επεκτατικές τους διαθέσεις προς δυσμάς. Τα χριστιανικά κράτη αφυπνίστηκαν, παραμέρισαν για λίγο τις διαφορές τους και με πρωτοβουλία του Πάπα Πίου Ε' συγκρότησαν στις 25 Μαΐου 1571 τον «Ιερό Αντιτουρκικό Συνασπισμό (Sacra Liga Antiturca). Τον αποτελούσαν η Ισπανία, η Βενετία, η Γένουα, το Παπικό Κράτος, η Σαβοΐα, η Μάλτα και άλλες μικρότερες πόλεις της ιταλικής χερσονήσου. Αποφασίστηκε η συγκρότηση στόλου και η αποστολή του στην ανατολική Μεσόγειο.
H ναυτική δύναμη, με επικεφαλής τον νεαρό ισπανό πρίγκηπα Δον Χουάν της Αυστρίας, συγκεντρώθηκε στη Μεσίνα της Σικελίας και με τις ευλογίες του Πάπα απέπλευσε στις 16 Σεπτεμβρίου 1571. Δέκα μέρες αργότερα, ο στόλος έφθασαν στην Κεφαλλονιά, όπου πραγματοποίησε τις τελευταίες του προετοιμασίες, ενόψει της αναμέτρησής του με τον Οθωμανικό, που ναυλοχούσε στη Ναύπακτο.
Ο συμμαχικός στόλος αριθμούσε 210 γαλέρες, 30 φρεγάτες, 24 μεταφορικά πλοία και άλλα μικρότερα πλοία συνοδείας. Τα πληρώματα των πλοίων έφθαναν τους 38.000 άνδρες, από τους οποίους οι 15.000 ήταν Έλληνες από τα νησιά του Ιονίου και την Κρήτη. Πλούσιοι Έλληνες είχαν εξοπλίσει πλοία και βρίσκονταν στην πρώτη γραμμή της επιχείρησης, όπως ο κερκυραίος Στυλιανός Χαλικιόπουλος, ο ζακυνθινός Μαρίνος Σιγούρος και ο κρητικός Μανούσος Θεοτοκόπουλος (αδελφός του ζωγράφου Δομήνικου Θεοτοκόπουλου).
Ο Οθωμανικός στόλος με επικεφαλής τον Μουεζίν Ζαντέ Αλή Πασά είχε 210 γαλέρες και 50 άλλα πλοία συνοδείας. Τα πληρώματα έφθαναν τους 47.000 άνδρες, από τους οποίους 15.000 ήταν Έλληνες βίαια στρατολογημένοι. Υπολειπόταν σε δύναμη πυρός και ηθικό, καθώς τα πληρώματα μάχονταν για πολύ καιρό και ήταν εξουθενωμένα. Η τουρκική αρμάδα ήταν αποκλειστικά κωπήλατη, ενώ ο συμμαχικός στόλος διέθετε και ιστιοφόρα πλοία, που ήταν το νέο στοιχείο της ναυτικής μάχης.
Η αποφασιστική αναμέτρηση δόθηκε στις εκβολές του Αχελώου ποταμού, κοντά στα νησάκια Εχινάδες, στις 7 Οκτωβρίου 1571, αλλά έμεινε στην ιστορία ως Ναυμαχία της Ναυπάκτου. Από το πρωί έως αργά το απόγευμα η σύγκρουση διεξαγόταν με τρομερή ένταση. Ο αγώνας σε ορισμένες φάσεις μεταφέρθηκε από κατάστρωμα σε κατάστρωμα και γινόταν σώμα με σώμα.
Ο χριστιανικός στόλος με αρτιότερο οπλισμό και καλύτερη τακτική νίκησε κατά κράτος τον αντίπαλό του, που ήταν σχεδόν αήττητος μέχρι τότε. Με τα λόγια του συγγραφέα του «Δον Κιχώτη» Μιγκέλ ντε Θερβάντες, που πήρε μέρος στη ναυμαχία κι έχασε το αριστερό του χέρι: «Ήταν η πιο μεγαλόπρεπη στιγμή που γνώρισαν οι περασμένοι ή τούτοι οι σημερινοί καιροί, ή που θα δούνε οι μελλούμενοι».
Η Οθωμανική πλευρά κατόρθωσε να διασώσει μόλις 50 πλοία, ενώ οι απώλειες σε έμψυχο δυναμικό ανήλθαν σε 20.000 νεκρούς, ανάμεσά τους ο Μουεζίν Ζαντέ Αλή Πασάς, ο αιγύπτιος αρχηγός Μεχμέτ Σιρόκο και 160 μπέηδες. Οι σύμμαχοι έχασαν 8.000 άνδρες, μεταξύ αυτών και ο βενετός ναύαρχος Αγκοστίνο Μπαρμπαρίγκο, και μόλις 20 γαλέρες. Βαρύς ήταν και ο φόρος που πλήρωσε το ελληνικό στοιχείο. Οι ιστορικοί υπολογίζουν ότι το 30-40% των νεκρών πρέπει να ήταν Έλληνες, αν υπολογίσουμε τη σύνθεση των πληρωμάτων και των δύο πλευρών. Πάντως, αρκετοί Έλληνες που είχαν στρατολογηθεί δια της βίας από τους Οθωμανούς, απέκτησαν την ελευθερία τους.
Η νίκη των συμμάχων χαιρετίστηκε με ενθουσιασμό στη Δύση. Μεγάλοι ζωγράφοι της εποχής, όπως ο Τιντορέτο, ο Τιτσιάνο και ο Βερονέζε, απαθανάτισαν με έργα τους σκηνές της ναυμαχίας, ενώ ο Ελ Γκρέκο φιλοτέχνησε το πορτρέτο του μεγάλου νικητή, Δον Χουάν της Αυστρίας.
Η συντριβή των Οθωμανών μπορεί να ανέκοψε την επεκτατική πολιτική της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας προς την Ευρώπη, δεν έφερε όμως τα επιθυμητά αποτελέσματα για τα χριστιανικά κράτη της Δύσης. Ο διακαής τους πόθος για την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης δεν πραγματοποιήθηκε, εξαιτίας των μεταξύ τους ανταγωνισμών, που επέτρεψε στον σουλτάνο να διατηρήσει την κυριαρχία του στη Μεσόγειο για πολύ καιρό ακόμη.
Για τους υπόδουλους Έλληνες η νίκη των συμμάχων ήταν μια χαραμάδα ελπίδας για την αποτίναξη του τουρκικού ζυγού. Επαναστάτησαν πολλές περιοχές (Μάνη, Πάτρα, Αίγιο, Γαλαξίδι, Πάργα, Ηγουμενίτσα, Βόνιτσα, Άνδρος, Πάρος, Νάξος), αλλά χωρίς αποτέλεσμα.
