Διετέλεσε πρωθυπουργός και υπουργός των Εξωτερικών, υπηρέτησε ως πρεσβευτής της Ελλάδας στην Αγγλία, υπήρξε δεινός ρήτορας, ποιητής και συγγραφέας της πολύτιμης και πολύτομης «Ιστορίας της Ελληνικής Επαναστάσεως». Γιος του ήταν ο επιφανής έλληνας πολιτικός Χαρίλαος Τρικούπης.
Ο Σπυρίδων Τρικούπης γεννήθηκε στο Μεσολόγγι στις 8 Απριλίου 1788 και ήταν ένα από τα εννέα παιδιά του Ιωάννη Τρικούπη, μέλους της δημογεροντίας Μεσολογγίου και της Φιλικής Εταιρείας. Διδάχθηκε τα εγκύκλια μαθήματα στη σχολή των Παλαμάδων στο Μεσολόγγι και στη συνέχεια εγκαταστάθηκε στην Πάτρα, όπου έμαθε Αγγλικά, Ιταλικά και Γαλλικά, εργαζόμενος παράλληλα ως γραμματέας του εκεί γενικού προξένου της Αγγλίας.
Στην Πάτρα γνωρίστηκε με τον άγγλο φιλέλληνα Φρέντερικ Νορθ, μετέπειτα κόμη Γκίλφορντ, ο οποίος τον έστειλε στη Ρώμη και το Παρίσι, όπου σπούδασε επί εξαετία φιλολογία και φιλοσοφία, με σκοπό ν’ αναλάβει τη διεύθυνση της Ιονίου Ακαδημίας που επρόκειτο να ιδρύσει στην Κέρκυρα.
Με την έκρηξη της Επανάστασης επέτρεψε στην αγωνιζόμενη Ελλάδα και διακρίθηκε ως ένας από τους πρώτους πολιτικούς της άντρες. Αφού πήρε μέρος μαζί με τον πατέρα του στην αποτυχημένη εκστρατεία του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου στην Ήπειρο το 1822, ανέλαβε στη συνέχεια κι εξετέλεσε με επιτυχία πολλές αποστολές σε όλη τη διάρκεια του Αγώνα.
Το 1824 εξελέγη πληρεξούσιος Μεσολογγίου, το 1826 μέλος της προσωρινής κυβέρνησης και το επόμενο έτος πληρεξούσιος Μεσολογγίου στην Εθνοσυνέλευση της Τροιζήνας. Αγγλόφιλος εκ πεποιθήσεως, ακολούθησε τις πολιτικές θέσεις του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου, με τον οποίο τον συνέδεε όχι μόνο προσωπική φιλία, αλλά και συγγένεια. Στις 7 Ιανουαρίου 1826 νυμφεύτηκε στο Ναύπλιο την αδελφή του Αικατερίνη Μαυροκορδάτου, με την οποία απέκτησε έξι παιδιά (τα δύο πέθαναν σε βρεφική ηλικία), με πιο γνωστά τον μετέπειτα επιφανή πολιτικό Χαρίλαο Τρικούπη και τη Σοφία Τρικούπη.
Επί Καποδίστρια, διορίστηκε γενικός γραμματέας της Επικρατείας επί των εξωτερικών υποθέσεων (υπουργός Εξωτερικών), αλλά μετά τη διαφωνία του με τον Κυβερνήτη παραιτήθηκε και κατέφυγε στην Ύδρα, που αποτελούσε το κέντρο των δυνάμεων που αντιπολιτεύονταν τον Κυβερνήτη.
Μετά τη δολοφονία του Καποδίστρια, επέστρεψε στο Ναύπλιο, όπου διεξήγαγε ως υπουργός Εξωτερικών τις διαπραγματεύσεις με τις Μεγάλες Δυνάμεις και τη βαβαρική Αυλή για την εκλογή τού Όθωνος ως βασιλιά της Ελλάδας.
Στις 25 Ιανουαρίου 1833, επί Αντιβασιλείας, ανέλαβε πρωθυπουργός και υπουργός Εξωτερικών έως τις 12 Οκτωβρίου του ίδιου έτους, οπότε παραιτήθηκε – λόγω διαφωνιών με την Αντιβασιλεία – και ανέλαβε την πρεσβεία της Ελλάδας στο Λονδίνο. Εξαιτίας όμως των σχέσεων που συνήψε με άγγλους πολιτικούς και ιδίως με τον υπουργό Εξωτερικών υποκόμη Πάλμερστον και της αντιαγγλικής στροφής του Όθωνα περιέπεσε σε δυσμένεια και ανακλήθηκε στην Αθήνα το 1838.
Επανήλθε στην πρεσβεία του Λονδίνου το 1841, σε αντικατάσταση του κουνιάδου του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου, ο οποίος είχε κληθεί να σχηματίσει κυβέρνηση. Όταν καταργήθηκαν οι πρεσβείες για λόγους οικονομίας το 1843, επέστρεψε και πάλι στην Αθήνα, όπου ηγήθηκε του Αγγλικού Κόμματος κι έλαβε ενεργό μέρος στην Εθνοσυνέλευση, η οποία ψήφισε το Σύνταγμα του 1844.
Υπουργός Εξωτερικών και Παιδείας στην πρώτη υπό τον Αλέξανδρο Μαυροκορδάτο συνταγματική κυβέρνηση (30 Μαρτίου 1844), παραιτήθηκε από τα αξιώματα αυτά μόλις κατέρρευσε η κυβέρνηση λίγους μήνες αργότερα (6 Αυγούστου 1844). Έχοντας διατηρήσει, ωστόσο, την αντιπροεδρία της Γερουσίας (1844-1849) και την ηγεσία του Αγγλικού Κόμματος της αντιπολίτευσης, από το οποίο σύντομα αποχώρησε, υποστήριζε την άνευ κομματικών δεσμεύσεων κυβέρνηση του Γεωργίου Κουντουριώτη, επειδή διαφώνησε με τον Μαυροκορδάτο και τον άγγλο πρεσβευτή Λάιονς που τηρούσαν τακτική υποδαύλισης των στάσεων και των κινημάτων κατά του Όθωνος.
Με τις αγγλικές διασυνδέσεις που διατηρούσε, πέτυχε την αντικατάσταση του Ένμουντ Λάιονς από τον Τόμας Γουάιζ, κατά τα Παρκερικά (1850), συντάχθηκε με τον Όθωνα, τάχθηκε κατά της ξένης επέμβασης και αγωνίστηκε τόσο στη Γερουσία όσο και στο Παρίσι, στους κύκλους της γαλλικής κυβέρνησης, για την αποτροπή της.
Μετά την ανασύσταση των πρεσβειών, επανήλθε στην πρεσβεία τού Λονδίνου και αγωνίστηκε για την ένωση των Επτανήσων, αλλά η αρθρίτιδα από την οποία υπέφερε τον ανάγκασε να επιστρέψει στην Αθήνα το 1861 και να τερματίσει τον πολιτικό του βίο. Το βιολογικό τέλος επισυνέβη στις 12 Φεβρουαρίου 1873, σε ηλικία 84 ετών.
Ο Σπυρίδων Τρικούπης συγκαταλέγεται στους εξέχοντες Έλληνες του 19ου αιώνα. Φιλελευθέρων αρχών, τον διέκρινε παρρησία, ανεξαρτησία γνώμης – παρά το γεγονός ότι προσδεδεμένος στην αγγλική πολιτική – και σεβασμός προς τους νόμους και τη θέληση του Έθνους. Μετριοπαθής πολιτικός αποστρεφόταν τις βίαιες λύσεις. Μόχθησε όσο λίγοι για την αποκατάσταση της ελευθερίας και την παγίωση της τάξης κατά την πρώτη ασταθή και πολυτάραχη ζωή του νεοσύστατου ελληνικού κράτους.
Διακρίθηκε και για τη ρητορική του δεινότητα και αποκλήθηκε ο εθνικός ρήτορας του Αγώνα για τις νεκρολογίες των επίσημων αγωνιστών (συμπεριλαμβανομένου του Λόρδου Βύρωνα) και τους πανηγυρικούς του για τις επετείους των μεγάλων μαχών της Επανάστασης. Οι περισσότεροι λόγοι του, αν και αυτοσχέδιοι, έχουν χαρακτηριστεί ως μνημεία της νεοελληνικής ρητορικής τέχνης.
Λάτρης της δημοτικής ποίησης, ο Τρικούπης μετέφρασε στη δημοτική τον Θούριο του Τυρταίου, έγραψε τραγούδια όπως τον «Δήμο» και τη «Λίμνη του Μεσολογγίου» και κατά γενική αναγνώριση υπήρξε εκείνος ο οποίος προέτρεψε τον Διονύσιο Σολωμό να εγκαταλείψει τα ιταλόγλωσσα σχέδιά του και να γράψει στίχους στην ελληνική.
Η κύρια και ουσιαστική προσφορά του Σπυρίδωνος Τρικούπη στην ελληνική γραμματεία παραμένει αναμφίβολα η έκδοση της τετράτομης «Ιστορίας της Ελληνικής Επαναστάσεως», που κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στο Λονδίνο το 1875 και η οποία επανεκδόθηκε έκτοτε πολλές φορές. Το έργο αυτό, αν και ελέγχεται για τη μεροληπτική θέση του απέναντι στον Μαυροκορδάτο και δεν χαρακτηρίζεται από υψηλή κριτική δύναμη, αποτελεί ωστόσο ακόμη και σήμερα πολύτιμη πηγή για τη μελέτη της Επανάστασης.