Στην μακρά του επαγγελματική πορεία, ο Σκάλφαρι τo 1955 συνέβαλε στην έκδοση του εβδομαδιαίου περιοδικού L’ Espresso. Δώδεκα χρόνια αργότερα, με δημοσιογραφική του έρευνα, κατήγγειλε σχέδιο στρατιωτικού, ακροδεξιού πραξικοπήματος στην Ιταλία. Μετά από ένα χρόνο, το 1968, εξελέγη ανεξάρτητος βουλευτής, στα ψηφοδέλτια του Ιταλικού Σοσιαλιστικού Κόμματος.
Το 1976, ο Εουτζένιο Σκάλφαρι δημιούργησε την εφημερίδα La Repubblica, της οποίας ανέλαβε και διευθυντής. Με άμεσα κείμενα, κριτικό πνεύμα, μοναδικά σκίτσα, η εφημερίδα γίνεται σημείο αναφοράς του ιταλικού προοδευτικού χώρου, και πρώτη σε κυκλοφορία, για σειρά ετών. Πολλοί σχολιαστές κάνουν λόγο για «πραγματική επανάσταση στον χώρο της ιταλικής και ευρωπαϊκής δημοσιογραφίας».
Στην μοναδική σταδιοδρομία του, ο Σκάλφαρι κατέκρινε ριζικά, τόσο την δράση του Ιταλού πρώην σοσιαλιστή πρωθυπουργόυ, Μπετίνο Κράξι, όσο και του Σίλβιο Μπερλουσκόνι, ξεκινώντας από το ασυμβίβαστο της επιχειρηματικής και πολιτικής του δράσης.
Το 1996 παραιτήθηκε από την διεύθυνση της εφημερίδας που είχε δημιουργήσει και επιβάλει στην ιταλική πολιτική, κοινωνική και πολιτιστική πραγματικότητα, αλλά συνέχισε να εργάζεται και να αρθρογραφεί μέχρι πρόσφατα, εξασφαλίζοντας, μεταξύ των άλλων, και δυο αποκλειστικές, αναλυτικές συνεντεύξεις με τον πάπα Φραγκίσκο.
