Όταν η δημοφιλής σταρ του YouTube Adalia Rose πέθανε νωρίτερα φέτος, έμοιαζε με μια μικροσκοπική ηλικιωμένη γυναίκα. Στην πραγματικότητα, το 15χρονο κορίτσι έπασχε από προγηρία, μια εξαιρετικά σπάνια γενετική διαταραχή που προκαλείται από μία μόνο μετάλλαξη σε ένα από τα 3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων που αποτελούν το ανθρώπινο DNA.
Ο Ντέιβιντ Λιου, χημικός και μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ, έχει αφιερώσει την καριέρα του στην ανάπτυξη τρόπων επεξεργασίας του γενετικού κώδικα. Στο εργαστήριό του στο Χάρβαρντ, ο Λιου και η ομάδα του έχουν εφεύρει νέους τρόπους επιδιόρθωσης μεταλλαγμένων γονιδίων που είναι λιγότερο επιβλαβείς για το DNA από τις προηγούμενες τεχνολογίες. Μια από τις σημαντικότερες καινοτομίες του εργαστηρίου του είναι ένας επεξεργαστής βάσεων, ένα εργαλείο που μπορεί να διορθώσει τα «ορθογραφικά λάθη» στις τέσσερις πιο κοινές βάσεις του DNA.
«Αυτά τα ορθογραφικά λάθη στο DNA έχουν προκαλέσει συλλογικά χιλιάδες διαταραχές που επηρεάζουν εκατομμύρια ανθρώπους», δήλωσε στο CNN.
Αυτές οι τέσσερις βάσεις του DNA – αδενίνη (A), κυτοσίνη (C), γουανίνη (G) και θυμίνη (T) -σχηματίζουν συγκεκριμένα ζεύγη που υποτίθεται ότι πρέπει πάντα να ταιριάζουν μεταξύ τους. Για πράδειγμα, η Α με την Τ και η G με την C.
Πέρυσι, ο Λιου και η ομάδα του χρησιμοποίησαν έναν επεξεργαστή βάσεων για να διορθώσουν τα γονίδια που προκαλούν την προγηρία, σε ποντίκια. Ελπίζει ότι οι κλινικές δοκιμές για παιδιά με προγηρία θα μπορούσαν να ξεκινήσουν στο εγγύς μέλλον.
«Ο επεξεργαστής βάσεων μπαίνει στα κύτταρα του ζώου, ψάχνει για το λάθος, το οποίο στην προγηρία είναι ένα C σε ένα T και αντικαθιστά το T με το C», δήλωσε ο Λιου, ο οποίος είναι και αντιπρόεδρος του Broad Institute of MIT and Harvard, ενός κέντρου βιοϊατρικής και γονιδιωματικής έρευνας στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης.
Οι επεξεργαστές βάσεων λειτούργησαν ιδιαίτερα καλά όταν οι ερευνητές έκοψαν το μη επεξεργασμένο σκέλος της διπλής έλικας του DNA, με αποτέλεσμα το κύτταρο να αντιγράψει την επιθυμητή επεξεργασία στο δεύτερο σκέλος.
«Αυτό είναι όλο. Πρόκειται για μια θεραπεία μιας χρήσης που διορθώνει μόνιμα τη μετάλλαξη που προκαλεί την ασθένεια», είπε ο Λιου.
Έξι μήνες μετά την ανακοίνωση αυτής της επιτυχίας, ο Λιού και οι επιστήμονες του St. Jude Children’s Research Hospital, ανακοίνωσαν ότι χρησιμοποίησαν επεξεργαστές βάσεων για να αντιστρέψουν τη δρεπανοκυτταρική νόσο σε ποντίκια.
«Η εποχή της θεραπευτικής επεξεργασίας γονιδίων δεν έρχεται. Είναι ήδη εδώ», τόνισε ο Λιου στο CNN.
Η επόμενη γενιά γονιδιακών επεξεργαστών
Οι επιστήμονες επεξεργάζονται γονίδια χρησιμοποιώντας ένζυμα που έχουν κατασκευαστεί για να στοχεύουν μια συγκεκριμένη αλληλουχία στο DNA, κόβουν το ελαττωματικό γονίδιο και εισάγουν το υγιές αντίγραφό του. Για δεκαετίες, ωστόσο, οι γνωστές μέθοδοι τροποποίησης του γενετικού μας κώδικα ήταν αδέξιες, καθώς συχνά έχαναν τον στόχο τους ή έκοβαν πολύ ή πολύ λίγο γενετικό υλικό.
Η άφιξη των συστημάτων CRISPR τη δεκαετία του 1990 και συγκεκριμένα του CRISPR-Cas-9 το 2013, προανήγγειλε έναν νέο τρόπο επεξεργασίας γονιδίων. Το CRISPR χρησιμοποιεί το λεγόμενο οδηγό RNA για να οδηγήσει το ένζυμο Cas-9 σε ένα πιο ακριβές σημείο της αλυσίδας του DNA ώστε να κοπεί.
Μετά από πολυετή έλεγχο, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε το CRISPR-Cas-9 το 2021 για χρήση σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους με δρεπανοκυτταρική νόσο. Κλινικές δοκιμές βρίσκονται επίσης σε εξέλιξη για να εξεταστεί η ασφάλεια της γονιδιακής επεξεργασίας σε μια διαταραχή του αίματος που ονομάζεται β-θαλασσαιμία, στην συγγενή αμαύρωση Leber, η οποία είναι μια μορφή κληρονομικής παιδικής τύφλωσης, στην λευχαιμία, στο λέμφωμα, στον διαβήτη τύπου 1 και στο HIV/AIDS.
Το 2021, οι ερευνητές ανέφεραν ότι επεξεργάστηκαν με επιτυχία μια σπάνια, επώδυνη πάθηση που ονομάζεται αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη σε έξι άτομα με μια μόνο θεραπεία. Η θανατηφόρος αυτή ασθένεια χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση αμυλοειδούς με μόρια τρανσθυρετίνης στην καρδιά και τα νεύρα. Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε τον Αύγουστο, διαπίστωσε ότι τα επίπεδα της TTR σε ορισμένα άτομα, είχαν μειωθεί κατά μέσο όρο 87% μετά τη θεραπεία.
Επεξεργασία μεγαλύτερων αλληλουχιών DNA
Το κόψιμο μιας διπλής έλικας για την αποσιώπηση ενός γονιδίου, ωστόσο, δεν λύνει το πρόβλημα των γενετικών ασθενειών που χρειάζονται μια λύση «εύρεσης και αντικατάστασης», είπε ο Λιου.
Η ανακάλυψη των επεξεργαστών βάσεων, οι οποίοι μπορούν να αντικαταστησουν ένα γράμμα με ένα άλλο, έλυσε μόνο ένα μέρος αυτού του προβλήματος. Αυτό που χρειαζόταν ήταν ένας επεξεργαστής που θα μπορούσε να πραγματοποιήσει μεγαλύτερες, πιο σύνθετες επεξεργασίες στο DNA, τις οποίες δεν μπορούσαν να κάνουν οι επεξεργαστές βάσεων.
«Μια αναλογία που μου αρέσει να χρησιμοποιώ είναι ότι το αρχικό CRISPR-Cas_9 είναι σαν ένα ψαλίδι που κόβει το DNA. Οι επεξεργαστές βάσεων είναι σαν μολύβια που διορθώνουν με ακρίβεια τα γράμματα», εξήγησε ο ερευνητής. «Οι prime editors είναι σαν μοριακοί επεξεργαστές κειμένου που κάνουν αναζήτηση και αντικατάσταση μεγαλύτερων αλληλουχιών».
Μόνο το ένα τρίτο από τα 75.000 γνωστά «ορθογραφικά λάθη» που προκαλούν γενετικές ασθένειες μπορούν να διορθωθούν από τους επεξεργαστές βάσεων, σύμφωνα με τον Λιού. Σε δοκιμές με εργαστηριακά ανθρώπινα κύτταρα, η ομάδα του Λιου χρησιμοποίησε την τεχνολογία prime editing για να διορθώσει τα γονίδια που ευθύνονται για τη νόσο Tay-Sachs, μια νευροεκφυλιστική διαταραχή που προσβάλλει κυρίως βρέφη. Στα βρέφη, η νόσος είναι προοδευτική και σχεδόν πάντα θανατηφόρα.
ΔΙΑΒΑΣΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
Πόλεμος στην Ουκρανία: Ρωσική βενζίνη φτάνει στις ΗΠΑ μέσω Ινδίας παρακάμπτοντας επιδέξια το εμπάργκο
«Πρέπει να βεβαιωθούμε ότι όλες αυτές οι διαφορετικές τεχνολογίες περνούν από πολύ αυστηρές κλινικές δοκιμές», πρόσθεσε ο Λιου. «Αν όμως αποδειχθούν ασφαλείς και αποτελεσματικές, τότε θα μπορούσε κανείς να φανταστεί τη θεραπεία όχι μόνο σπάνιων ορθογραφικών λαθών που προκαλούν σοβαρές γενετικές ασθένειες, αλλά ακόμη και τη θεραπεία γονιδιακών παραλλαγών που γνωρίζουμε ότι συμβάλλουν σε ασθένειες όπως η νόσος Αλτσχάιμερ ή η υψηλή χοληστερόλη».
Πάντως, η γενετική επεξεργασία δεν θα αποτελέσει λύση για όλες τις ασθένειες, προειδοποίησε ο επιστήμονας.
«Ωστόσο, υπάρχουν περιπτώσεις γενετικών ασθενειών, όπου συχνά χρειάζεται να επεξεργαστούμε μόνο το 20% ή 30% του ιστού για να θεραπεύσουμε τους ασθενείς», δήλωσε ο Λιου. «Αυτό είδαμε με την προγηρία και τη δρεπανοκυτταρική νόσο σε ποντίκια. Λίγη επεξεργασία βοηθήσε πολύ στη θεραπεία αυτών των ζώων και πιστεύουμε ότι μπορεί να βοηθήσει και τους ανθρώπους», κατέληξε ο ερευνητής.
